Die erste gesicherte Nachricht über ihn, der sich in Innsbruck - offenbar auf der Durchreise nach Italien - befand, liegt in einem Zahlungsvermerk vom 15.9. 1484 vor: "Hainrichen ysaac Componisten an Mittwochen nach Exaltacionis Crucis durch bevelch Maister hannsen Fuchsmagen von ganden wegen. Jnnhalt seiner quittung vi gulden" (Stachelin II, 19).
In Florenz wirkte Isaac als Sänger u. a. am Dom Santa Maria Del Fiore und am Hof des Lorenzo dei Medici "II Magnifico". (Aufgrund einer Verwechslung mit dem ebenfalls von den Medici protegierten Orgelbauer Isaak Argyropoulos bieten ältere Arbeiten einige Fehlinformationen; in der jüngeren Forschung gilt es als gesichert, dass Isaac weder Schüler bei Squarcialupi noch Organist am Florentiner Dom war.)
Nach der Vertreibung der Medici (1494) und wohl bedingt durch das Auftreten des Dominikaners Savonarola trat Isaac mit seiner Frau Bartolomea Bello - gewiss auf Verordnung Maximilians - die Reise nach Wien an. Von 1497-1514 war er Hofkomponist im Dienste des Kaisers. Weil er nicht verpflichtet war, ständig in der Habsburger Residenz zu verweilen, konnte er sich längere Aufenthalte, besonders in Florenz, erlauben.
In der Zeit von 1497-1499 ist Isaac auch am Hof des sächsischen Kurfürsten Friedrich dem Weisen nachgewiesen. Im Frühjahr 1500 hielt sich Isaac wieder in Innsbruck auf, anschließend im süddeutschen Raum und zwei Jahre später erneut in Florenz.
Nach weiteren Reisen (u. a. Konstanz, Florenz) lebte er ab etwa 1510 überwiegend in Oberitalien; hier erhielt er auf Beschluss der maximilianischen Hofhaltung Güter im Val Policella bei Verona.
Die mittlerweile nach Florenz zurückgekehrten Medici, namentlich Papst Leo X., setzten sich 1514 für die Zuweisung einer Art Ehrensold an den Musiker ein. Ab Herbst 1514 blieb Isaac ausschließlich in der Arnostadt. Wie ein Dokument zeigt, liegt die Vermutung nahe, dass er dort in diplomatischer Mission für Maximilian tätig war: "daz Er vnns zu florenz nuzer dann an vnnserem Hof ist" (Brief Kaiser Maximilians).
Nach kurzer Krankheit starb Heinrich Isaac am 26.3.1517 in Florenz; er selbst hatte seine Grablegung in S. Maria dei Servi verfügt.

Heinrich Isaac gilt als einer der vielseitigsten und fruchtbarsten Musiker seiner Zeit. Neben Josquin gehört Isaac zu den Schöpfern des polyphonen Satzes; seine Komposition umfasst niederländische Chansons, italienische Frottole sowie deutsche Lieder. Neben dem bekannten Tenorlied »Mein freud allein in aller Welt« sind insbesondere die Sätze über »Innsbruck, ich muß dich lassen« hervorzuheben, die als realer Abschied aus der Stadt aufgefasst werden können. Mit diesem Lied ist Isaac in Deutschland recht früh volkstümlich und vor allem berühmt geworden.
Zu den Hauptwerken seines musikalischen Schaffens gehören die zahlreichen Motetten sowie die Messen, u. a. »Misse H. Izac«, »Missa carminum«. Berücksichtigt man den Umfang seines Ordinarienwerks, so steht Isaac mit einem Bestand von erhaltenen 36 Messen und 13 Credo-Kompositionen an der Spitze seiner Generation. Die meisten Quellen zu Isaacs Messen stammen aus dem deutschen Gebiet. Besonders reich vertreten sind die alternierend angelegten Messen über chorale Ordinariumsmelodien zum Proprium de tempore (= der für die Sonntage und beweglichen Feste jeweils vorgeschriebene liturgische Text) und Commune Sanctorum und die selbständigen Credo-Aufsätze.
Aufsehen erregte der 1550-1555 zu Nürnberg gedruckte, in drei Bänden von Isaacs Lieblingsschüler Ludwig Senfl herausgegebene und erweiterte »Choralis Constantinus«, eine Sammlung von polyphonen Offizium de tempore-Motetten. Die Zusammenstellung in Band 2 kann in der Konstanzer Zeit entstanden sein, während die anderen Kompositionen des Werks für Wien bestimmt sein dürften. Diese Propriensammlung zählt zu den beeindruckenden, nachhaltig wirkenden Leistungen der katholischen Kirchenmusik.
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Werke:
2 "La Spagna"-Sätze aus dem späten 15. Jahrhundert für drei Instrumente